P2200449 (HU) Hangolható, reverzibilis kovalens kötés kialakítására képes, specifikus, ciszteint támadó c-Jun N-terminális kináz (JNK) inhibitorok

A mitogén-aktivált c-Jun N-terminális kinázok (JNK-k, például JNK1, JNK2, JNK3) kulcsfontosságú enzimek a sejtek jelátvitelében, amelyek modulálják az extracelluláris jelzésekre adott intracelluláris választ. Az akrilamid „warhead”-et tartalmazó vegyületek szelektíven egy specifikus, a JNK1-3-ban konzervált ciszteint céloznak. Az inhibitor azonban irreverzibilisen kötődik a JNK-hoz, és a C-S cisztein-adduktok irreverzibilitása – amely adduktokat az akrilamid warhead alakítja ki – aggodalomra ad okot a lehetséges nem kívánt mellékhatásokkal és a biológiai környezetben való felezési idővel kapcsolatban. A jelen találmányban az irreverzibilis kovalens JNK inhibitor akrilamid warheadjét egy újonnan kifejlesztett reverzibilis kovalens warheaddel helyettesítettük. Az új reverzibilis kovalens JNK inhibitorok biokémiai és celluláris jellemzése azt mutatja, hogy a reaktivitás, a kötési affinitás, a tartózkodási idő és a célponton kívüli tiolokkal szembeni ellenállóképesség úgy hangolható, hogy az irreverzibilis inhibitorokkal kompatibilis vagy azoknál jobb hatékonyságú legyen.

In English:
The mitogen-activated c-Jun N-terminal kinases (JNKs, such as JNK1, JNK2, JNK3) are key enzymes in cellular signaling that modulate the intracellular response to extracellular cues. Compounds comprising an acrylamide warhead selectively target a specific cysteine conserved in JNK1-3. However, the inhibitor bind to JNK irreversibly and the irreversibility of C-S cysteine adducts – formed by an acrylamide warhead – raises concerns about potential unwanted off-target effects and about the half-life in a biological environment. In the present invention, the acrylamide warhead of a JNK irreversible covalent inhibitor was replaced by a newly developed reversible covalent warhead. Biochemical and cellular characterization of the new reversible covalent JNK inhibitors showed that the reactivity, the binding affinity, the residence time, and resilience against off-target thiols can be tuned so that to be compatible or superior in efficacy with irreversible inhibitors.

A bejelentés napja: 2022.11.15.
A közzététel napja: 2024.05.28.

http://epub.hpo.hu/e-nyilvantartas/?lang=HU

P2300245 (HU) Ciklikus, designer molekulavázak fehérjék Michael-addíciós kovalens célzásához

Számos biológiailag aktív természetes termék tartalmaz elektrofil Michael-akceptor fragmentumokat. Például a kurkumin és a 4-hidroxiderricin aciklikus α,β-telítetlen ketonokat tartalmaz, amelyek alkilezik a ciszteineket. Egyéb daganatellenes vagy gyulladáscsökkentő növényi vegyületek, mint például a Withaferin A vagy a zerumbon ciklikus α,β-telítetlen ketonokat tartalmaznak, és reakcióba lépnek a fehérjék nukleofil csoportjaival. Ezek a megfigyelések hozzájárultak ahhoz, hogy az elmúlt két évtizedben paradigmaváltás következett be a gyógyszertervezésben és fejlesztésben: különböző kovalens “warhead”-del rendelkező gyógyszerek lettek kifejlesztve és jóváhagyva. A kovalens warhead-ek nyilvánvaló fontossága és sikere ellenére a jelenlegi gyógyszertervezésben és fejlesztésben az alkalmazott warhead-ek meglehetősen korlátozott szerkezeti változatosságot és komplexitást mutatnak, ami automatikusan korlátozza az elérhető kémiai teret. Továbbá a gyógyszerek szintézise során fellépő lehetséges mellékhatások minimalizálása érdekében az alkalmazott warhead-eket a szintézisút késői szakaszában adják hozzá, így még mindig hiányzik egy olyan “warhead scaffold”, amely ortogonális kémia segítségével szintetikusan könnyen variálható és hangolható kovalens warhead-ként használható. Az ilyen szerkezetileg összetettebb warhead scaffold sokkal jobban hasonlítana a természetes termékek warhead-jeihez, és várhatóan szelektívebb lenne a fehérjékben található nukleofilek targetálásában. Ezenkívül a nagyobb érintkezési felületnek köszönhetően alkalmasabb lehet a fehérje-fehérje kölcsönhatásokban részt vevő sekély fehérjefelületek targetálására

A bejelentés napja: 2023.07.10.
A közzététel napja: 2025.01.28.

In English:
Many biologically active natural products contain electrophilic Michael acceptor fragments. For example, curcumin and 4-hydroxyderricin contain an acyclic α,β-unsaturated ketone that alkylates cysteines. Other antitumor or anti-inflammatory herbal compounds such as Withaferin A or zerumbone contain cyclic α,β-unsaturated ketones and react with nucleophilic residues of proteins. These observations contributed to a paradigm shift in drug design and development in the last two decades: various drugs with covalent warhead have been developed and approved. Despite the apparent importance and success of covalent warheads in current drug design and developments, the applied warheads display a rather limited structural variance and complexity which automatically limits the attainable chemical space. Furthermore, to minimize possible side-reactions during the synthesis of drugs, the applied warheads are added appendages in the late-stage of the synthetic route, thus a warhead scaffold that can be synthetically easily varied using orthogonal chemistry and used as a tunable covalent warhead is still missing. Such a structurally more complex scaffold would be much more like the warheads of the natural products and is expected to be more selective in targeting nucleophiles found on the proteins. Moreover, owing to a larger contact surface, it might be more suitable for targeting shallow protein surfaces involved in protein-protein interactions.